Das Altern ist der größte Risikofaktor für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen, doch ist immer noch nicht klar, wie der Alterungsprozess zu einer pathologischen Anfälligkeit führt. Morphologie und Funktion des dorsolateralen präfrontalen Cortex und die entsprechende Leistung des Arbeitsgedächtnisses sind schon früh im Alterungsprozess beeinträchtigt, aber fast die Hälfte der älteren Menschen bleibt von Defiziten im Arbeitsgedächtnis verschont. Bisher hat man sich stark auf Mausmodelle verlassen, aber die erheblichen anatomischen, physiologischen und kognitiven Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen schränken deren translationale Relevanz ein. Letztlich erfordern diese Hindernisse die Entwicklung neuer Alterungsmodelle. Als nicht-menschlicher Primat hat das Marmoset (Callithrix jacchus) viele Merkmale mit dem Menschen gemeinsam und verfügt dennoch über eine deutlich kürzere Lebensspanne (10 Jahre) als andere Primaten, wodurch es sich ideal für Längsschnittstudien des Alterns eignet. Das Ziel von Glavis-Bloom et al. (2022, 2023) war es, das Marmoset als Modell für altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen zu untersuchen. Zu diesem Zweck verwendete man die Delayed Recognition Span Task (DRST), um altersbedingte Veränderungen der Arbeitsgedächtniskapazität in einer Kohorte von sechzehn Seidenäffchen beiderlei Geschlechts zu charakterisieren, deren Alter vom jungen Erwachsenen bis zum Greis reicht. Diese Affen führten Tausende von Versuchen über einen Zeitraum durch, der bis zu 50% ihrer Lebenszeit als Erwachsene betrug. Bei der Analyse individueller Lernkurven stellte man fest, dass ältere Tiere einen verzögerten Lernbeginn, eine verlangsamte Lerngeschwindigkeit nach dem Lernbeginn und eine verringerte asymptotische Arbeitsgedächtnisleistung aufwiesen. Diese Ergebnisse lassen sich nicht durch altersbedingte Beeinträchtigungen der motorischen Geschwindigkeit und Motivation erklären.
Translational relevante Modellsysteme sind also entscheidend, um die neurobiologischen Triebkräfte dieser Variabilität zu bestimmen. Das Marmoset (Callithrix jacchus) ist ein vorteilhaftes Modell für diese Untersuchungen, da Marmosets als nicht-menschliche Primaten einen klar definierten dorsolateralen präfrontalen Cortex haben, der die Messung von präfrontal-abhängigen kognitiven Funktionen ermöglicht, und ihre kurze Lebensspanne erleichtert Längsschnittstudien des Alterns. Zuvor hat man die Kapazität des Arbeitsgedächtnisses in einer Kohorte von Seidenäffchen charakterisiert, die insgesamt die gesamte Lebensspanne abdeckt, und eine altersbedingte Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses festgestellt. Außerdem fand man ein bemerkenswertes Maß an Heterogenität in der Leistung, ähnlich wie beim Menschen, sodass man die Hypothese testen konnte, dass Veränderungen der synaptischen Ultrastruktur, die sich auf die die Elektronenmikroskopie zur Visualisierung von Synapsen im dlPFC des Marmosetten und maß die Größe von Boutons, präsynaptischen Mitochondrien und Synapsen. Man fand heraus, dass eine koordinierte Skalierung der Größe von Synapsen und Mitochondrien mit den zugehörigen Boutons für eine intakte Arbeitsgedächtnisleistung bei gealterten Marmosetten unerlässlich ist. Darüber hinaus war die fehlende synaptische Skalierung, die auf ein bemerkenswertes Versagen der synaptischen Mitochondrien bei der Skalierung mit präsynaptischen Boutons zurückzuführen ist, selektiv für die altersbedingte Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses verantwortlich. Man vermutet daher, dass diese Entkopplung zu einem Missverhältnis zwischen Energieangebot und -nachfrage führt, was wiederum eine Beeinträchtigung der synaptischen Übertragung zur Folge hat. Man fand außerdem heraus, dass gealterte Marmosetten weniger Synapsen im dorsolateralen präfrontalen Cortex hatten als junge, obwohl der Schweregrad des Synapsenverlustes nicht vorhersagte, ob das Altern mit oder ohne kognitive Beeinträchtigung auftrat. Es handelt sich daher um einen neuartigen Mechanismus der Synapsen-Dysfunktion, der die mit kognitiver Beeinträchtigung alternden Marmosetten von denen unterscheidet, die ohne kognitive Beeinträchtigung altern.
Um die Mäuse noch genauer untersuchen zu können, haben Experten (Pinke et al., 2023) nun ein besonderes Werkzeug entwickelt: eine Brille, die ähnlich wie beim Menschen virtuelle Realitäten erzeugt. Damit sollen das Verhalten und die Hirnaktivität von Mäusen noch besser als bisher erforscht werden können. Bisher arbeiteten die Forscher im Labor mit großen Bildschirmen um die Tiere herum, mit der VR-Brille ist das anders. Das System mit dem Namen „Miniature Rodent Stereo Illumination VR“ besteht aus zwei Linsen und zwei Bildschirmen, einem für jede Seite des Kopfes, so dass jedes Auge ein 180-Grad-Sichtfeld hat, das die Maus vollständig in die virtuelle Realität eintauchen lässt und die Umgebung ausschließt. Die Mäuse tragen das System also nicht direkt auf dem Kopf, sondern die Brille ist an der Versuchsanordnung befestigt und sitzt dicht vor dem Gesicht der Maus, und da die Maus auf einem Laufband läuft, deckt die Brille immer das Sichtfeld der Maus ab.
Literatur
Glavis-Bloom, Courtney, Vanderlip, Casey R. & Reynolds, John H. (2022). Age-Related Learning and Working Memory Impairment in the Common Marmoset. The Journal of Neuroscience, 42, 8870-8880.
Glavis-Bloom, Courtney, Vanderlip, Casey R., Weiser Novak, Sammy, Kuwajima, Masaaki, Kirk, Lyndsey, Harris, Kristen M., Manor, Uri & Reynolds, John H. (2023). Violation of the ultrastructural size principle in the dorsolateral prefrontal cortex underlies working memory impairment in the aged common marmoset (Callithrix jacchus). Frontiers in Aging Neuroscience, 15, doi:10.3389/fnagi.2023.1146245.
Pinke, Domonkos, Issa, John B., Dara, Gabriel A., Dobos, Gergely &Dombeck, Daniel A. (2023). Full field-of-view virtual reality goggles for mice, Neuron, doi:10.1016/j.neuron.2023.11.019.
Stangl, W. (2023, 10. Dezember). Modellorganismus Maus. Psychologie-News.
https:// psychologie-news.stangl.eu/4510/modellorganismus-maus
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